外泌體在醫學美容的應用！外泌體對皮膚的重要性為何？
外泌體是分泌的細胞外囊泡 (extracellular vesicles, EVs)，含有其前驅細胞的重要因子，包括RNA、DNA、蛋白質、脂質、胺基酸和代謝物等。[1] 基本上，所有細胞都會釋放出囊泡，它們會存在於所有生物體液之中，其中外泌體的直徑約為100 nm，其內含成分顯示，可在細胞間通訊中發揮直接性的生化作用。生物學家發現外泌體可以根據所傳遞的蛋白質、代謝物和核酸來改變受體細胞的生物反應。生化修飾可以抑製或刺激疾病的發病機轉。這些潛在的特性，提高了外泌體對於病理學中各種發病機制與治療控制的利用率，甚至開拓了皮膚醫學美容領域。
在皮膚中，已證明外泌體在細胞之間的通訊、傳遞作用擔任了極為重要的角色，例如，在慢性發炎的皮膚病病理學中，可以觀察到細胞的增殖與凋亡、與修復等功能，而且發揮了關鍵的作用。[2] 另外，間質幹細胞(MSC-EV)所釋放的外泌體，在促進傷口癒合的過程中發揮了優異的作用；包括促進血管的生成、抗發炎和抗纖維化的多種特性，因此最近再生醫學領域引入了源自幹細胞的外泌體，以導入皮膚再生的相關應用。其他類型的幹細胞來源的細胞外囊泡(SC-EV)，也同時發現具有抗衰老的作用。[3] 例如，源自人類臍帶血間質幹細胞 (UCB-MSC)的外泌體，已被證明可以促進人類真皮成纖維細胞(HDF)的細胞遷移和膠原蛋白合成。研究發現，這些 UCB-MSC 衍生的外泌體滲透到皮膚層，並被觀察到可以增加膠原蛋白1型和彈性蛋白的合成，而這些是皮膚再生的主要組成部分。
l 傷口癒合
許多研究發現外泌體在血管生成、細胞增殖和分化、細胞凋亡和發炎的過程中發揮了作用，這使得外泌體運用在傷口癒合的治療方面深具潛力。曾經發現多種來源的外泌體，包括間質幹細胞、角質形成細胞、內皮細胞、免疫細胞和多種體液等，透過細胞的調控效應，可以調節傷口癒合。在皮膚中發現皮膚細胞衍生的外泌體，部分參與了促進傷口癒合的各種細胞（包括角質形成細胞、巨噬細胞、內皮細胞、纖維母細胞、脂肪細胞和免疫系統的其他細胞）之間的複雜相互作用。
研究也發現，源自間質幹細胞的外泌體(MSC-Exos)具有更好的修復功能，由於它們抑制促發炎細胞因子以促進抗發炎作用，並增強細胞外基質(ECM)的重塑以刺激組織再生，這樣優異的結果，確實比其他細胞產品的應用更容易處理。
外泌體在皮膚美容的應用
皮膚科醫生經常會面臨各種美容專科的問題；譬如疤痕、皮膚老化、色素改變和脫髮等，皆是皮膚科醫生在日常面臨的一些常見議題。最近鑑於外泌體可廣泛應用在疤痕改善療法、色素沉澱改善、皮膚年輕化和脫髮恢復方面的研究且有實際成效，因此足以讓外泌體成為一種新興且高效的治療選擇。
l 外泌體在疤痕重塑中的作用
疤痕的形成，有可能是起因於意外的、病理性的或是醫源性的皮膚損傷，一般皮膚上的疤痕常常造成負面的心理影響。從機制上來說，促進疤痕形成的各種因素包括膠原蛋白沉積增加、纖維母細胞凋亡減少、持續性發炎、血管生成過度、以及轉化生長因子TGF-B1表達增加和角質形成細胞功能變得延遲等。而多項研究報導了各種來源的外源性外泌體，發現它參與疤痕形成所需的細胞間通訊。[4]例如，研究發現透過靜脈注射脂肪幹細胞外泌體(ASC-Exos)，可重塑細胞外基質(ECM)並實現無疤痕傷口修復的關鍵組成部分；[5]來自人類誘導多能幹細胞來源的間質幹細胞(hiPSC-MSCs-Exos)，它的外泌體被發現可以用來增強上皮再形成、血管生成、膠原蛋白成熟，並導致疤痕寬度減少。[6] 這些研究均顯示，各種來源的外泌體可以調節纖維母細胞功能重塑或沉積膠原蛋白的功效，在促進減少疤痕形成方面，可以發揮關鍵的作用。因此，外泌體是一種具有前瞻性的治療方法，不僅可以增強傷口癒合，還可以預防疤痕的生成。
l 外泌體在嫩膚中的作用
減緩皮膚老化以及修飾老化體態也是皮膚科美容上時常被諮詢或接受治療的醫學問題之一，內在和外在因素都會導致皮膚老化問題產生，其原因包括暴露於紫外線的輻射、空氣污染以及吸煙和直接日曬等行為因素。尤其是光線傷害，更會導致細胞外基質(ECM)發生變化，包括膠原蛋白和彈性纖維的減少，接續導致臨床上出現的皺紋、粗糙、乾燥和皮膚紋理蠟黃等現象。整體而言，皮膚老化的特徵是金屬蛋白酶(MMP)導致皮膚基質降解和纖維母細胞功能降低的因素，從而減少膠原蛋白的形成和相關修復功能。
近年來，由於外泌體證實可調節細胞間的通訊，和調控纖維母細胞的再生與修復功能而受到廣泛的關注。一項研究使用了源自人類誘導多能幹細胞(iPSC-Exos)的外泌體，探討其對UVB照射老化的纖維母細胞(human dermal fibroblasts, HDFs)影響。研究發現，使用 iPCS-Exos進行預處理可以阻止纖維母細胞的損傷，並且可以減少金屬蛋白酶(MMP)的過度表達(overexpression)的同時，也恢復了膠原蛋白1型的表達。[7]此外，發現源自胚胎幹細胞的外泌體具有透過調節TGF-B 受體2途徑，成功逆轉成纖維細胞老化的能力。這些特性導致最近在皮膚再生領域引入了各種市售的幹細胞衍生的細胞外囊泡。
外泌體在皮膚病學中的治療具有廣泛且多樣化的潛力，不僅從發炎性皮膚病到再生美學的美容問題，外泌體的應用可為臨床醫生開闢了一條全新的選擇治療途徑。總而言之，外泌體的未來充滿著高度的展望性，許多人認為外泌體將是醫界治療的新星，它們可能為醫學和生物醫學帶來重大的突破，並實現多元且客制化專屬的美容醫療途徑。
[1] Kalluri R, LeBleu VS. The biology, function,and biomedical applications of exosomes. Science. 2020;367(6478):eaau6977.
[2] Xiong M, Zhang Q, Hu W, et al. The novel mechanisms and applications of exosomes in dermatology and cutaneous medical aesthetics. Pharmacol Res. 2021;166:105490.
Wang WM, Wu C, Jin HZ. Exosomes in chronic inflammatory skin diseases and skin tumors. Exp Dermatol. 2019;28(3):213-218.
[3] Oh M, Lee J, Kim YJ, Rhee WJ, Park JH. Exosomes derived from human induced pluripotent stem cells ameliorate the aging of skin fibroblasts. Int J Mol Sci. 2018;19(6):1715.
[4] Chen J, Zhou R, Liang Y, Fu X, Wang D, Wang C. Blockade of lncRNA-ASLNCS5088-enriched exosome generation in M2 macrophages by GW4869 dampens the effect of M2 macrophages on orchestrating fibroblast activation. FASEB J. 2019;33(11):12200- 12212.
[5] Wang L, Hu L, Zhou X, et al. Exosomes secreted by human adipose mesenchymal stem cells promote scarless cutaneous repair by regulating extracellular matrix remodelling. Sci Rep. 2017;7(1):13321.
[6] Zhang J, Guan J, Niu X, et al. Exosomes released from human induced pluripotent stem cells-derived MSCs facilitate cutaneous wound healing by promoting collagen synthesis and angiogenesis. J Transl Med. 2015;1(13):49
[7] Hu S, Li Z, Cores J, et al. Needle-free injection of exosomes derived from human dermal fibroblast spheroids ameliorates skin Photoaging. ACS Nano. 2019;13(10):11273-11282.
Bae YU, Son Y, Kim CH, et al. Embryonic stem cell-derived mmu-miR-291a-3p inhibits cellular senescence in human dermal fibroblasts through the TGF-β receptor 2 pathway. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2019;74(9):1359-1367.
